Efecto farmacológico de la tylvalosina (Pk/Pd) frente a desafíos de Mycoplasma gallisepticum en pollos de engorde


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John Jairo Salazar. DMV. MSc. Esp.
Medico Veterinario Zootecnista, Maestría en Ciencias Veterinarias, Inmunología.
Director Técnico Avicultura. Biotecno Colombia

No es la especie más fuerte la que prospera, ni la más inteligente, sino la que se adapta mejor al cambio.
CHARLES DARWIN

 Resumen

El Mycoplasma gallisepticum (MG) es reconocido como el principal agente etiológico de la Enfermedad Respiratoria Crónica. Está revisión sistemática evalúa los parámetros de Farmacocinética/Farmacodinamica (Pk/Pd) de la Tylvalosina (TVN) frente a varios aislamientos de MG. Un total de 6 trabajos validados científicamente evaluaron las variables farmacocinéticas, donde se demostró que la Tylvalosina presenta un modelo de 2 compartimentos, con una biodisponibilidad (F%) de 72.1% en aves infectadas con MG; una concentración máxima sérica  (Cmax) de 4.1 (μg/ml) y un (T ½ β)*10 de 24 horas. Los cultivos de MG para evaluar las CMI (Concentraciones Mínimas Inhibitorias) de la TVN estaban entre los rangos de 0.024-0.038(μg/ml), son ampliamente superados cuando se usa 25mg/k por 3-5  días consecutivos. Estos hallazgos demuestran que la Tylvalosina es efectiva para el control y tratamiento de la ERC  en los pollos de engorde.

Palabras Claves. Mycoplasma, Farmacocinética, Farmacodinamica, Tylvalosina, (Cmax), CMI (Concentración Mínima Inhibitoria), ERC (enfermedad respiratoria Crónica)

1. Introducción

Los Mycoplasmas han ganado una fuerte atención en el mundo de la microbiología por su alta capacidad de invasión en el sistema respiratorio y en el sistema reproductivo de las aves. Es el causante la enfermedad respiratoria crónica en pollos (ERC), causa grandes pérdidas en la industria avícola, genera entre el 10-20% de bajas en producción [1]. A pesar de su tamaño que es extremadamente pequeño y su capacidad de síntesis bacteriana tan limitada, posee una alta capacidad de invasividad. Tiene un genoma que está alrededor de los 580 kb [2] Figura N1. Los Mycoplasmas están ligados filogenéticamente a las bacterias gram positivas y se cree que han evolucionado de estas bacterias a través de unos cambios degenerativos. Principalmente son patógenos que causan lesiones en las vías respiratorias, urogenitales, también causan lesiones en los ojos, glándulas mamarias y articulaciones [2]. El Mycoplasma gallisepticum (MG) es el más estudiado de los Micoplasmasmas aviares, causa lesiones en el tracto respiratorio y reproductivo ocasionando pérdidas significativas a nivel productivo. El M. gallisepticum causa traqueítis, aerosaculitis, tos, estertores respiratorios, descargas nasales, y enfermedad respiratoria crónica complicada (ERCC), cuando el MG presenta una confección con otras enfermedades de origen viral o bacteriano, especialmente con Escherichia coli, New castle, Bronquitis infecciosa y Laringo traqueitis, Influenza aviar, y Metapneumovirus [3-4]. La infección por MG provoca una inflamación grave de las vías respiratorias y los pulmones [3]. En el presente hay una gran cantidad de información que demuestra que el desafío con MG estimula la producción de linfocitos B y linfocitos T activando la inmunidad celular y la inmunidad humoral. La infección con MG también activa la actividad citolitica en macrófagos, células asesinas que ocasionan una descarga de citoquinas y una fuerte inflamación en los tejidos [4]. Caˆndido et al., 2013[7], demostró que la fase inicial de una respuesta a una infección por Mg en la tráquea  es de tipo Th1 y es de tipo pro-inflamatorio pero a medida que va avanzando la inflamación la respuesta es de tipo anti-inflamatorio, en conjunto una agresión en las vías respiratorias contribuye al desequilibrio inmunitario entre Th1/Th2, lo que disminuye la capacidad de defensa en la mucosa traqueal, ocasionando la expresión de Eschcherichia coli que conduce a una enfermedad respiratoria cronica complicada. 

Figura N 1. (A) Mycoplasma gallisepticum conformación molecular, (B) Colonias de MG, (C) Sinusitis, (D) Traqueítis, (E) Aerosaculitis ++, (F) Aerosaculitis ++++ por (ERCC) Enfermedad Respiratoria Cronica Complicada por M gallisepticum Escherichia coli

La Tylvalosina es el resultado de la fermentación de tilosina que se da como resultado de la acetilación del anillo de lactona en los miembros que poseen 16 anillos, formando  Acetyl Isovarelyl Tylosina (Tylvalosina). Es un antibiótico  tiempo dependiente perteneciente al grupo de los macrolidos, presenta un amplio rango contra bacterias Gram positivas y  Mycoplasmas Spp [8], (e.g. Staphylococcus, Micrococcus, Microbacterium, Bacillus, Corynebacterium, Aerococcus, Arthrobacter, Streptococcus, Campylobacter, Enterococcus y Clostridios), algunas bacterias Gram negavitas como Pasterella Spp, Mycoplasmas gallisepticum  y Mycoplasma  synoviae.El mecanismo de acción es la inhibición de la síntesis de proteínas bacteriana por unión irreversible a la  fracción 50S Ribosomal [8].

2. Farmacocinética (Pk) de la Tylvalosina(TVN)

La Tylvalosina (TVN) se absorbe muy bien en el tubo gastrointestinal aun en presencia de bolo alimenticio, se distribuye en altas cantidades  en las células que recubren el pulmón y presenta una mejor absorción que la tylosina y la tilmicosina [9]. La TVN se metaboliza rápidamente siendo metabolizada en un 50% en los primeros 30 minutos. El principal metabolito es el 3-O-Acetiltilosina (3AT) que posee una actividad microbiológica equivalente a la del compuesto original [9]. 

Figura N 2. Estructura química de la Tylvalosina (TNV).

La farmacocinética (Pk) es la clave de la interpretación de la farmacología moderna, es decir, de las leyes que gobiernan la absorción, la distribución, la biotransformacion y la excreción de los fármacos. El entendimiento de este concepto de la farmacología es muy importante para identificar las dificultades que se presentan en las granjas. Porqué es frecuente que se confunda la falta de eficacia de un fármaco con el mal manejo del mismo, lo que conlleva al desconocimiento de cómo lograr el máximo rendimiento del fármaco vs.  las variables que se presentan las granjas.

Cuadro N1. Variables farmacocinéticas de la Tylvalosina (TVN) (3-O-Acetiltilosina) (3AT). Administrada vía oral en pollos de engorde.

Parámetros (PK)UnidadesSalman.,et al., 2016 (Aves Sanas)[10]Salman.et al.,2016 (Infectadas Mycoplasma)[10]Cerda.et al.,2009 (Cateter Fijo)[11]Cerda.et al.,2009 (Cateter Flexible)[11]Fatma.et al.,2015 (1 Dosis) [12]Fatma.et al.,2015 (3 Dosis) Cada 24 horas)[12]
Dosismg/k252520202525
Cmaxμg/ml1.20.76.11.62.114.1
AUC0-μg.ml/h11.43.717.65.410.523.09
AUC-MCμg.ml/h170.778.2
TmaxH1.71.31.20.51.62.09
T ½ βH0.90.92.41.81.39
VdAUCL/kg9.514.42.99.06
Biodispon(F) (%)%48.372.9

(PK): Parámetros de farmacocinética, Cmax: Concentración Plasmática máxima lograda por el medicamento luego de la aplicación oral, AUC0-∝: Área bajo la curva del medicamento desde tiempo cero hasta el infinito, Tmax: Tiempo en el que el medicamento logra la concentración plasmática máxima , T ½ β : Vida media de la eliminación del medicamento en la fase de post-distribución (10 β significa: la eliminación plasmática del 99.99% del fármaco)(20 β:Significa la eliminación teórica de residuos del medicamento), VdAUCVolumen de distribución,  Biodisponibilidad(F) %: Fracción de la dosis administrada que se encuentra disponible para lograr un efecto a nivel sistémico y a nivel del tejido problema[13].         

2.1. Biodisponibilidad % (F)

El cálculo de la Biodisponibilidad (F) de un antibiótico  es determinado por la proporción de la dosis administrada que por la vía oral alcanza la circulación sistémica, considerando que la administración intravenosa el F es del 100% de la absorción [13]. Además las aves desde el punto de vista de absorción gastro intestinal  son unos organismos complejos, por lo anterior los modelos farmacocinéticas  que se evalúan en las aves son los de 2 compartimentos, donde el fármaco entra a la sangre desde el tubo gastrointestinal como primer compartimento y pasa a la sangre periférica  vía circulación portal, como compartimento dos. Dicho proceso está gobernado por la solubilidad, pH, y características fisicoquímicas del fármaco [13]. La Agencia Europea de Medicina (2009) [14] reportó que la Tylvalosina se absorbe  rápidamente, en 30 minutos se metaboliza el 50% y que su principal metabolito es el 3-O-A acetiltilosina (3AT) que posee una actividad microbiológica igual a la del compuesto original. Salman et al., 2016, reporta una biodisponibilidad de la TVN en aves infectadas con MG de 72.9 vs 48.3, demostrando que la TVN presenta una alta absorción en aves con patologías causadas por el Mycoplasma gallisepticum (Cuadro N1) [10].

2.2. C Max

El Médico Veterinario debe tener en cuenta que existen antibacterianos tiempo-dependientes, donde lo más importante es prologar lo más posible el tratamiento para mantener la Concentración máxima (Cmax) en sus valores superiores (eg.β-Lactámicos, Macrólidos (Tylvalosina), Florfenicol, Fosfomicina) y para los concentración-dependiente el Cmax se logra administrando la dosis en forma de bolo (toda la dosis junta) (Ciprofloxacina, Enrofloxacina, Aminoglicosidos), y analizar con rigor si el Cmax es inferior o igual a la CMI in vitro (concentración minima inhibitoria para eliminar el 50% de las bacterias in vitro), es poco probable que se produzca una eficacia clínica [13]. El Cuadro N1 se reportan Cmax (μg/ml), que están entre 0,7 – 6.1 (μg/ml), ver Figura N 2. La heterogeneidad en los valores de concentración se deben a variables como las reportadas por Salman et al., 2016, donde la concentración se disminuye de 1.2 a 0.7, por que las aves presentan una infección fuerte de Mycoplasma gallisepticum [10]. En el caso de Cerdaet al.,2006 (Cmax) 6.1(μg/ml),  es posible que la variación se deba a que el catéter fijo deposita la TVN en el tubo gastrointestinal sin recibir cambios en su disponibilidad (método de 2 compartimentos) vs 1.6 (μg/ml) donde el catéter es flexible [11], y en el reporte de Fatma et al.,2015 el (Cmax) pasa de 4.1 a  2.11(μg/ml), obviamente porque en el primer dato la frecuencia de aplicación fue diario por 3 días consecutivos y está es la razón que el (Cmax) se aumente [12].

Figura N 2. Curva semilogaritmica de la concentración de Tylvalosina en suero (μg/ml) seguido de la administración oral (25mg/k) en pollos de engorde sanos [10].

2.3 Volumen de distribución. Vd (AUC)

Los medicamentos tienden a salir de la circulación (compartimento central), esto es que se distribuyen fuera de circulación a un compartimento periférico, de esta manera se utiliza una medida del volumen de distribución, “que es la cantidad de fluido no plasmático, necesario para diluir un fármaco a la misma concentración que la del plasma”, el valor obtenido  no es un volumen de fluido, es una proporcionalidad que relaciona la cantidad del fármaco en el organismo con la que se encuentra en el plasma sanguíneo [13]. Si el valor del Vd (AUC) es superior al peso total del ave, puede significar una distribución excepcional del medicamento en un órgano o tejido [13]. Salman et al., 2015 [10], reporta un Vd (AUC) de 14.4 l/kg en aves infectadas con Mycoplasma gallisepticum  que es muy superior a el peso de un pollo de engorde a cualquier edad, concluyendo que la TVN se distribuye muy bien en aves con desafíos de MG.

2.4. Vida media de eliminación del fármaco. (T ½ β)

El (T ½ β) = es el tiempo necesario (en horas) para disminuir a la mitad cualquier concentración de un fármaco en el plasma sanguíneo. Claramente en la cinética de los fármacos aplicados para 2 compartimentos, hay una vida media para la fase de distribución y otra para la fase de eliminación [13], en el análisis  farmacológico del comportamiento de los fármacos si se multiplica el valor de (T ½ β) *10 se sabrá en que tiempo se elimina del organismo el 99.99% del fármaco, en el caso de Cerda et al., 2009 [11], 2.4 (h)*10 = 24 horas , este valor indica que se debe redosificar la TVN antes de 10 (T ½ β), si se quiere mantener niveles terapéuticos por más tiempo. En la mayoría de los casos se utiliza 20*(T ½ β) para tener una aproximación del tiempo de eliminación de los residuos, en el caso de lo reportado por Fatma et al., 2015[12] luego de calcular 1.39*20=27.8 horas, que es el tiempo en que se eliminara TVN.

2.5. Distribución y metabolismo de la TVN (Tylvalosina)

La biotransformacion de un medicamento en las aves se define como: modificación de la sustancia que pasa de liposoluble a hidrosoluble para que se facilite su metabolismo y excreción [13]. La distribución es codependiente de la liposolubilidad del fármaco y de la capacidad de unión a las proteínas plasmáticas, especialmente a la albumina y bilirrubina. Una de las razones más fuertes para explicar la mayor concentración de un fármaco en un sitio (órgano-tejido), puede ser debido al aumento en las proteínas de dichos tejidos y por las características del pH de dichos espacios [13]. Se debe tener en cuenta que los macrólidos (Tylvalosina) mejoran su absorción en pH básicos [15].

Cuadro N 2. Concentración de Tylvalosina (μg/g) (TVN) en los tejidos luego de la administración oral por 5 días consecutivos a dosis de (25 mg/k) en pollos infectados con Mycoplasma gallisepticum, (adaptado de Salman et al.,2016)[10]

Órgano5 días5 días5 días5 días5 días
Horas(P.A)6h24 h72 h120 h168 h
Hígado5.42.4NDNDND
Pulmón6.95.194.84.80.35
Riñón0.29NDNDNDND
MúsculosNDNDNDNDND
PechugaNDNDNDNDND

P.A: horas post- administración via oral de TVN, TVN: Tylvalosina, ND: No detectable.   

Salman et al., 2016 [10], demuestra que ocurre una  biotransformacion en el hígado y dentro de está (en el retículo endoplasmatico liso de los hepatocitos) cuando se medica por 5 días consecutivos y se detecta inicialmente en este órgano, de igual manera la biotransformacion se da de manera hidrosoluble cuando la TVN logra concentraciones altas y constante en el pulmón hasta 6.9 μg/g en aves infectadas con M.gallisepticum. Demostrando que el medicamento presenta una alta actividad de concentración en las células y tejido del sistema respiratorio infectadas con MG.

La Excreción de los fármacos se realiza por procesos de biotransformación y excreción. La biotransformación aumenta la hidrosolubilidad para que los metabolitos sean fácilmente desechados [13], dentro de este proceso se considera a los riñones como el principal órgano de excreción. Algunos metabolitos son excretados en hígado de igual forma [13]. Salman et al., 2016 [10] demuestra que luego de aplicar consecutivamente la TVN a dosis de 25mg/k se excreta al tercer día post administración, al no ser detectado ni en hígado ni en riñón (Cuadro N 2), de igual manera no se detecta en musculos y pechuga. Por los anteriores reportes cientificos la TVN es un antimicoplasmico seguro para utilizar en aves de engorde en programas de inicio para el control y tartamiento de Mycoplasma gallisepticum.

3.0 Concentraciones Mínimas Inhibitorias (CMI) de TVN para Mycoplasma gallisepticum

Se ha establecido a la CMI (Concentración Mínima Inhibitoria). Está corresponde a la minima concentración  que inhibe la formación de colonias en un 50% (CMI50%), como medida biológica para determinar la efectividad de un fármaco antibacteriano. La farmacología moderna considera como requisito mínimo que para que un antibiótico sea eficaz, debe por lo menos lograr el doble del CMI, a la mitad del tiempo entre  las redosificaciones [13].

CUADRO 3. Concentración Mínima Inhibitoria (CMI) (μg/ml) de los antibióticos Contra Mycoplasma gallisepticum evluados  In Vitro en Pollos de Engorde

ANTIBIOTICO Behabhan et al.,2006[16]Zhang et al.,2017[17]Hamid et al., 2019[18]Taiyar(S6) et al., 2021[19]Taiyar(PG31) et al., 2021[19]
TYLVALOSINA 0.0240.0380.0200.0380.024
TYLOSINA 0.1950.060.0220.024
TILMICOSINA0.0380.190.01250.07
ERITROMICINA0.390.043
DOXICICLINA1.20.190.19
OXITETRACICLINA1.560.250.1
CLORTETRACICLINA1.5
TIAMULINA0.780.190.0160.015
LINCOMICINA0.781.568
ESPECTINOMICINA0.780.78
L/S0.048
ENROFLOXACINA1.950.150.50.15

L/S: Lincomicina Espectinomicina. 

Por lo reportado por Sumano y Gutierrez. (2005), donde la efectividad de un fármaco antibacteriano debe ser dos veces el CMI50%. Para el caso del cuadro N.3, la media geométrica in vitro. Para  Mycoplasma gallisepticum es de 0.0288 (μg/ml),y los  reportes de los Cmax de la Tylvalosina (TVN) (Cuadro N. 1) de 1.2 (μg/ml) en el estudio de Salman et al.,2016, en este caso la TVN posee 41.66 la concentración para eliminar el MG si lo aplicamos en una sola dosis oral de 25 mg/k, y si lo comparamos dando la dosis de 25 mg/k por 3 días consecutivos en lo  reportado por Fatma et al.,2015, donde el Cmax  fue de 4.1 (μg/ml), la TVN, se supera en 142.36 veces la concentración necesario para eliminar el MG. Lo anterior  hace énfasis en la dosificación repetida a una misma concentración de 25 mg/k durante 3 días consecutivos cada 24 horas, da lugar a una elevación de las concentraciones sanguíneas y tisulares hasta un punto en el que se considera que ha llegado a el equilibrio (Syeady state) o estado estable[13].

Cuadro N 4. Concentración de Tylvalosina (μg/g) en el pulmón del pollo de engorde, luego de la aplicación por 3 días consecutivos a 25 mg/k.[20]

Órgano/Días12345
Pulmones5.482.11.120.430.33

El comportamiento de los fármacos en el organismo debe contemplar algunos puntos de interés en cuanto a la fase de distribución y eliminación (e.g Liposolubilidad del fármaco, unión del medicamento a las proteínas plasmáticas y afinidad del fármaco por un tejido o fluido). En este caso la TVN presenta una alta afinidad por el sistema respiratorio y especialmente por el Pulmón, donde la concentración a el primer día de 5.48 (μg/g)/0.0288 (μg/ml)=190.27 veces la concentración necesaria para eliminar el Mycoplasma gallisepticum en dicho tejido.

Los Macrólidos son bacteriostáticos, pero pueden tener un efecto bactericida frente a Streptococcus sp, dependiendo de la concentración que alcance en el tejido afectado, son efectivos contra microorganismos Gram Positivos y MycoplasmasPeptococos y Peptostreptococos [13]. La literatura científica reporta que son activos en infecciones sistemicas producidas por Haemophykus sp y Mycoplasma sp. Se acumulan más de 100 veces en el interior de las bacterias Gram Positivas [13].

Los macrólidos actúan mejor en medios que tengan un pH elevado (básico) [15], pero se concentran en tejido acídicos. La concentración para lograr el efecto antibacteriano debe ser por lo menos de 2-4 veces el CMI y debe mantenerse por lo menos por 3 horas, ya que estos antibióticos son tiempo dependiente [13].Presentan un efecto post antibiótico que va de 4-6 horas que se relaciona con su pH y el efecto inmunomodulador [15].

4.0  Discusión

Los macrólidos incluida la Tylvalosina (TVN) se usan comúnmente para el control y el tratamiento de la Enfermedad Respiratoria Crónica (ERC), causada por el Mycoplasma gallisepticum, esta patología que presenta una patogenia de 10-21 días de edad en el pollo de engorde, causa graves pérdidas económicas y alteraciones en el sistema inmunológico según lo reportado por Sato et al., 1970 [3]. Es necesario  que se pueda lograr la prevención con un programa metafilactico en la etapa de inicio, cuyo objetivo es eliminar la bacteria en esta fase, para que en el periodo del día 21 a 42 días el ave no presente reto de ERC o ERCC (cuando hay confección con Escherichia coli) Stikovitz et al., 2012 [4].

La presente Revisión  Sistemática demuestra que la concentración de la TVN se ajusta muy bien a un modelo de 2 compartimentos, después de administrar una dosis de 25mg/k vía oral (alimento o agua de bebida) en pollos sanos e infectados con Mycoplasma gallisepticum [13-21].

Los valores observados de la vida media T ½ β(H) de 0.9 , la biodisponibilidad de de 79.9% y el volumen de distribución de  de 14,4 (Lt/k), demuestran que la TVN se comporta mejor en ave infectadas con Mycoplasma gallisepticum [10-22], que en aves sanas, posiblemente por su alta afinidad a las proteínas séricas; lo que además demuestra que la TVN posee un volumen de distribución periférico muy alto lo que le permite al ave contener el antibiótico a dosis altas y eficientes [22].

Por otro lado en las aves infectadas ocurre una hiperproteinemia, lo que sustenta los altos valores del F (%) en las aves infectadas con MG [10].

Los valores de Concentración Máxima Cmax  (μg/ml) van desde 0.7 hasta 2.11 cuando se da una sola dosis de 25 mg/k, pero cuando se da por 3 días consecutivos a la misma dosis con la misma frecuencia (cada 24 horas) dichos valores suben a un Cmax  de 4.11 (μg/ml), lo que confirma que es un antibiótico tiempo dependiente [12] y que tiene un comportamiento estable en esos valores [12] Steady state, según Elkeomy et al., 2019. La TVN presenta una distribución semi-logaritmica cuando se da via oral a 25 mg/k durante 5-7 días consecutivos, logrando Cmax en constante aumento  cada 24 horas de 1.21, 1.41, 1.55, 1.65, 1.70(μg/ml) [22], que son suficientes para eliminar el MG, demostrando su comportamiento estable en el tiempo. Estos reportes son In Vitro, obviamente cuando se medica en campo hay que tener en cuenta  la calidad del agua, del comportamiento del pH, si son aguas duras (con alta presencia de hierro), que pueden formar quelatos o de igual forma cuando se mezcla en alimento.

Las CMI Reportadas en el cuadro N3 de los antibióticos usados para el tratamiento y control de Mycoplasma gallisepticum en los 3 últimos años demuestran que son las más bajas para la TVN, especialmente el reportado por Taiyar et al., 2019[19] y esto depende de la cepa de MG a la que se enfrente; Los anteriores datos de investigación corroboran que la TVN requiere CMI bajas para lograr eliminar el MG.

Figura N 3. Inhibición del Crecimiento de las Cepas de Mycoplasma gallisepticum Frente a Varias Concentraciones de Tylvalosina a los 2, 4, 7 14 días Post Incubación. Adaptado de Hamid et al.,2019 [19].

En el trabajo realizado por Hamid et al., 2019 [19] (Ver figura N 3), donde se incubaron cepas de MG en agar frey e incubados hasta los 21 días, con un humedad (10% CO2) a 37·C, se observó que al 7 día a una concentración de 0.25 (μg/ml) de TVN  se inhibe el 100% de las cepas patogénicas de Mycoplasma  gallisepticum. Cuando se medica via oral la TVN a 25mg/kg en una sola dosis, se logra un Cmax de 1.2 (μg/ml) [10], o si se médica a la misma dosis por 3 días consecutivos el Cmax de 4.1 (μg/ml), Fatma et al., 2019 [12] logra  concentraciones necesarias para eliminar el Mycoplasma gallisepticum. Kreizinger et al., 2017 [24] reporto el punto de corte de resistencia para Tylvalosina que es sensible menor o igual a 0.5 (μg/ml); Resistente para valores mayores a 2(μg/ml) (S<0.5; R>2). Por lo anterior una dosis de 25mg/k administrada por via oral de 3-5 días genera dosis de tratamiento contra el MG que no generan resistencia.

5.0 Conclusión

Está revisión sistemática muestra que dentro del grupo de los antibióticos macrólidos, la Tylvalosina (TVN) es el fármaco muy efectivo contra los aislamientos de Mycoplasma gallisepticum con un rango de CMI que desde 0.024 a 0.038 (μg/ml), donde la concentración sanguínea a 25 mg/k durante 3 días consecutivos alcanza 4.1 (μg/ml) con un comportamiento sigmoideo, este desempeño puede ser atribuido a que la tylvalosina es un nuevo antibiótico introducido  para el tratamiento del MG.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que ellos no tienen conflicto de intereses con esta revisión sistemática.

Referencias Bibliográficas

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